Células T CD8+ GZMK+: uma população muito peculiar do envelhecimento imunológico

Autores: Conceição Elidianne Anibal e Thales Eduardo Galdino Andrade (Programa de Pós-Graduação IBA/FMRP-USP)

Editado por Ademilson Panunto Castelo

Texto elaborado por estudantes do Programa de Pós-Graduação em Imunologia Básica e Aplicada (PPG-IBA – FMRP-USP). O texto representa um dos requisitos para a avaliação dos estudantes de doutorado cursando a disciplina Journal Club.

O processo de envelhecimento em seres humanos se dá pelo acúmulo de diferentes danos celulares, o que envolve principalmente instabilidade genética e a perda do controle da homeostase proteica. Em resposta a esses danos, o organismo desencadeia mecanismos que levam ao controle da proliferação, aumentando assim o número de células senescentes, incapazes de passar por divisão celular. Com o acúmulo de danos celulares e células senescentes, ocorre a exaustão de vários tipos celulares, dentre esses as células troncos, que são essenciais para a manutenção da homeostase e regeneração dos tecidos. A exaustão das células troncos induz um declínio, não apenas quantitativo, mas também qualitativo, nas funções dessas células, sendo proposta como um dos direcionadores do envelhecimento.

O processo de exaustão das células tronco hematopoiéticas diminui o número de progenitores de células B e T em um indivíduo idoso, o qual, com o passar do tempo, também perde características importantes da arquitetura de seus órgãos linfoides, diminuindo a robustez das respostas imunológicas antígeno-específicas. Por outro lado, aumenta-se a expressão de moléculas pró-inflamatórias relacionadas às vias de SASP (fenótipo secretório associado à senescência), tais como IL-6, IL-8, CCL5 e outras também reguladas por NF-κB e STAT.

Visto que o aumento da idade está ligado à prevalência de diversas patologias, muitos estudos já analisaram as mudanças em populações de células imunológicas com o envelhecimento, porém, pouco se sabe sobre os determinantes celulares envolvidos nesse processo. Dessa forma, Mogilenko e cols. buscaram compreender como ocorrem as mudanças associadas ao envelhecimento no sistema imunológico de camundongos e humanos, focando principalmente em determinantes do perfil pró-inflamatório. Usando uma série de ferramentas que combinam o sequenciamento de RNA de célula única e receptor de células T (TCR) / receptor de células B (BCR), o grupo produziu um perfil transcricional abrangente cuja análise levou à descoberta de uma população clonal de células T CD8+ que expressam granzima K (GZMK), as quais poderiam contribuir para um fenótipo inflamatório. Para chegar a essa conclusão, os autores compararam células imunológicas do baço, peritônio, fígado e pulmões de animais jovens e idosos. Inicialmente, observaram mudanças significativas nas proporções das células e no perfil transcricional de diversas populações do sistema imunológico, dentre elas, uma diminuição em células T naives e natural killer nos animais idosos, bem como aumento de neutrófilos e de células T reguladoras no baço desses animais. Embora ocorram mudanças significativas em todos os compartimentos do sistema imunológico, foi descrito que as mudanças no compartimento de células T CD8+ são consistentes nos diferentes órgãos, com uma significativa presença de células que expressam PD1, dessa forma descrevendo um novo subtipo de células T CD8+ caracterizada pela expressão de GZMK e de marcadores de exaustão e homing tecidual. Essas células foram denominadas de células T associadas à idade (Taa), as quais exibiram uma robusta expansão clonal, acumulando-se em diferentes órgãos. Uma análise posterior indicou que essa população células Taa CD8+ pode exacerbar o fenótipo SASP em fibroblastos via GZMK. Ademais foi sugerido que a GZMK pode aumentar a inflamação relacionada ao envelhecimento (Figura 1). Curiosamente, experimentos de transferência de células revelaram que o desenvolvimento e a expansão de células T CD8+ GZMK+ depende de fatores relacionados à idade que são extrínsecos ao linfócito, provavelmente relacionados à fisiologia do indivíduo senescente. Por fim, o grupo investigou se ocorrem mudanças nas células do sistema imunológico de seres humanos jovens e idosos. Análises revelaram a presença de uma população de células T CD8+ GZMK+ entre as células mononucleares de sangue periférico humano que compartilha assinaturas epigenéticas e transcricionais com células Taa CD8+ de camundongo e sua presença foi correlacionada com o aumento dos níveis de IL-6 e TNF. Em resumo, o estudo demonstra mudanças importantes no sistema imunológico durante o envelhecimento e identifica células T CD8+ GZMK+ como uma subpopulação característica e conservada do envelhecimento imunológico, sendo um potencial alvo para as disfunções do sistema imunológico associadas à idade.

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Figura: Usando uma combinação de sequenciamento de RNA/TCR/BCR de célula única e validação extensa baseada em FACS/CyTOF, Mogilenko e cols. (2021) caracterizam de forma abrangente alterações associadas à idade em células do sistema imunológico em quatro órgãos de camundongo e células mononucleares de sangue periférico humano. O envelhecimento afeta o sistema imunológico e estabelece uma inflamação de baixo grau, no qual células T CD8+ associadas à idade (Taa) acumulam em tecidos devido ao envelhecimento. Essas células apresentam marcadores de homing tecidual (CD49d) e exaustão (PD1 e fator transcricional TOX), sendo esse último processo regulado, possivelmente, pelo fator transcricional EOMES. Células Taa CD8+ em um estado semelhante ao de exaustão apresentam uma marcador característico, a granzima K (GZMK), que promove o fenótipo secretório associado à senescência (SASP). Em humanos, esse processo de produção de GZMK relacionado ao envelhecimento ocorre principalmente nas células T CD8+ de memória efetoras. Fonte: Mogilenko et al., 2021.

 

Referência:

Mogilenko, D. A.; Shpynov, O.; Andhey P. S.; Arthur L.; Swain, A.; Esaulova, E.; Brioschi, S.; Shchukina, I.; Kerndl, M.; Bambouskova, M.; Yao, Z.; Laha, A.; Zaitsev, K.; Burdess, S.; Gillfilan, S.; Stewart, S.A.; Colonna, M.; Artyomov, M. N. Comprehensive profiling of an aging immune system reveals clonal GZMK+ CD8+ T cells as conserved hallmark of inflammaging. Immunity, v.54, n.1, p.99-115. 2021. doi: 10.1016/j.immuni.2020.11.005