Autores: Djúlio César Zanin e Mèdéton Mahoussi Michaël Boko
Editado por Vânia Bonato
Artigo: LIU, Z. et al. Glucocorticoid signaling and regulatory T cells cooperate to maintain the hair-follicle stem-cell niche. Nature Immunology, v. 23, p. 1086-1097, 2022
Texto elaborado por estudantes do Programa de Pós-Graduação em Imunologia Básica e Aplicada (PPG-IBA – FMRP-USP). O texto representa um dos requisitos para a avaliação dos estudantes de doutorado cursando a disciplina Journal Club
Células T reguladoras (Tregs) também estão envolvidas em contextos “não-imunológicos, como processos de reparo e regeneração tecidual1. Na pele, as Tregs localizam-se próximas ao folículo piloso (FP), estrutura responsável pela produção e crescimento de pelos e cabelo. Os FP abrigam células-tronco do folículo piloso (HFSCs) que estão constantemente recebendo sinais para permanecerem em repouso ou proliferarem e se diferenciarem, fases do “ciclo do cabelo”, conhecidas como telógena e anágena, respectivamente2. Durante a fase telógena, as Tregs são mais abundantes, mas sua eliminação reduz drasticamente o crescimento dos pelos, indicando sua importância para a regeneração do FP3. Hormônios esteroides como os glicocorticoides (GC) são sugeridos como um dos fatores-chaves para a atividade das Tregs4. De fato, estas moléculas, por meio de seu receptor (GR), exercem efeitos benéficos em Tregs de pacientes e em modelos experimentais5,6. Assim, Liu e colaboradores (2022), investigaram as funções dos GC e das Tregs para os processos de regeneração capilar.
Inicialmente, autores avaliaram a expressão de receptores de hormônios esteroides (incluindo Nr3c1: gene que codifica GR) nas Tregs em diferentes tecidos de camundongos. Na pele dos animais, observou-se um aumento da expressão de GR, sendo este resultado confirmado por citometria. Em seguida, utilizando-se de modelo químico de depilação (que induz a transição telógena-anágena), foram observados maiores níveis de GC (corticosterona, análogo murino do cortisol) na pele pós-depilação, indicando a produção local da molécula.
A fim de investigar a sinalização de GC nas Tregs, animais deficientes do receptor nestas células (Nr3c1ΔTreg) foram submetidos à depilação e, após 15 dias, constatou-se prejuízos ao crescimento dos pelos, com menor comprimento e disfunções na estrutura dos FP. Nestes animais, também foi verificado que a proliferação das HFSCs estava diminuída. Em seguida, com o RNA-seq das HFSCs, os autores observaram que havia regulação negativa de genes associados com a proliferação, diferenciação e morfogênese do epitélio nos animais Nr3c1ΔTreg. O RNA-seq das Tregs, por sua vez, demonstrou que nos animais controle – ao contrário dos Nr3c1ΔTreg – havia a regulação positiva de múltiplos genes, dentre eles, Tgfb3, sugerindo que as Tregs residentes da pele produzem fatores que afetam diretamente as HFSCs.
Através de ferramentas de bioinformática, observou-se que vias de comunicação entre Tgfb3 (expresso pelas Tregs) e diferentes moléculas expressas pelas HFSCs eram altamente enriquecidas nos animais controle. Com isso, os autores avaliaram se a expressão de TGF-β3 pelas Tregs seguiria o mesmo curso de tempo de indução de GC após a depilação. De fato, a expressão de Tgfb3 foi significativamente elevada nas Tregs da pele, mas não em células T CD4+ convencionais pós-depilação. Para entender ainda mais o mecanismo molecular que regulava a expressão de Tgfb3 nas Tregs, os autores trataram Tregs do baço com dexametasona (DEX) e demonstraram o aumento da expressão de TGF-β3 depois do tratamento. Ensaios de imunoprecipitação de cromatina comprovaram que pós-exposição a DEX, o GR e Foxp3 se ligavam conjuntamente em regiões semelhantes do DNA, incluindo o promotor de Tgfb3, indicando a cooperação para a regulação da transcrição.
Os autores então examinaram a sinalização de TGF-β frente à sinalização inibidora de proteínas morfogênicas ósseas (BMPs) nas HFSCs7. Nos animais Nr3c1ΔTreg, a fosforilação de Smad1 e 5 (ligados à via de BMP) foi constante, sugerindo que as HFSCs permanecem sob estado de quiescência na ausência da produção de TGF-β3 pelas Tregs. Por fim, animais controle tratados com anticorpo contra TGF-β3, apresentaram menor crescimento capilar. Por sua vez, o tratamento com TGF-β3 recombinante o restabelecia o crescimento dos pelos e a proliferação das HFSCs. In vitro, o co-cultivo de Tregs e HFSCs induzia a formação de colônias de HFSCs, um efeito bloqueado com a adição de anticorpo contra TGF-β3 no meio de cultura.
Em resumo, os resultados trazem novas compreensões sobre o papel da sinalização de glicocorticoides nas células T reguladoras e de sua importância para a manutenção das células-tronco do folículo piloso em condições de homeostase (Figura 1). Assim, crescem as evidências do envolvimento das Tregs em demais processos fisiológicos e não somente aqueles envolvidos com a resposta imunológica clássica. Além disso, os autores também mostraram a atividade e a importância de uma isoforma não tão conhecida de TGF, o TGF-β3, no folículo piloso. Com isso, o trabalho destaca as funções dos glicocorticoides sob um braço regulador do sistema imunológico no crescimento de pelos/cabelo, o que também abre espaço para investigações em distúrbios neste contexto, como a alopecia areata e os efeitos do stress (via cortisol) no microambiente capilar.
LEGENDA PARA FIGURA:
Glicocorticoides produzidos na pele podem agir sob células T reguladoras via seu receptor (GR). O GR, por sua vez, é translocado do citoplasma para o núcleo, onde atua em conjunto com o fator de transcrição FOXP3, levando à síntese de TGF-β3 pela Treg. Este TGF-β3 pode atuar localmente, estimulando as células-tronco do folículo piloso (HFSCs) a entrarem em proliferação e se diferenciarem. Tais mudanças celulares, de um estado de quiescência para um período de crescimento, marcam o ciclo do cabelo, em fases conhecidas como telógena e anágena, respectivamente. Assim, o trabalho de Liu e colaboradores (2022) demonstra a importância da sinalização de glicocortidoides nas Tregs para a homeostase e crescimento de pelos/cabelo.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:
1 – MUÑOZ-ROJAS, A. R.; MATHIS, D. Tissue regulatory T cells: regulatory chameleons. Nat Rev Immunol, v. 21, n. 9, p. 597-611, 2021
2 – PRATT, C. H. et al. Alopecia areata. Nat Rev Disease Primers, v. 3, 2017.
3 – ALI, N. et al. Regulatory T Cells in Skin Facilitate Epithelial Stem Cell Differentiation. Cell, v. 169, n. 6, p. 1119-1129, 2017.
4 – CARI, L. et al. Context-Dependent Effect of Glucocorticoids on the Proliferation, Differentiation, and Apoptosis of Regulatory T Cells: A Review of the Empirical Evidence and Clinical Applications. Int J Mol Sci, v. 20, n. 5, p. 1142, 2019.
5 – KARAGIANNIDIS, C. et al. Glucocorticoids upregulate FOXP3 expression and regulatory T cells in asthma. J Allergy Clin Immunol, v. 114, n. 6, p. 1425-1433, 2004.
6 – UGOR, E. et al. Glucocorticoid hormone treatment enhances the cytokine production of regulatory T cells by upregulation of Foxp3 expression. Immunobiology, v. 223, n. 4, p. 422-431, 2018.
7 – NAIK, S. et al. Two to Tango: Dialog between Immunity and Stem Cells in Health and Disease. Cell, v. 175, n. 4, p. 908-920, 2018.
