Autores: Conceição Elidianne Aníbal e Priscila Cristina Correa
Editado por: Profa. Vanessa Carregaro
Texto elaborado por estudantes do Programa de Pós-Graduação em Imunologia Básica e Aplicada (PPG-IBA – FMRP-USP). O texto representa um dos requisitos para a avaliação dos estudantes de doutorado cursando a disciplina Journal Club
Czepielewski RS, Erlich EC, Onufer EJ, Young S, Saunders BT, Han YH, Wohltmann M, Wang PL, Kim KW, Kumar S, Hsieh CS, Scallan JP, Yang Y, Zinselmeyer BH, Davis MJ, Randolph GJ. Ileitis-associated tertiary lymphoid organs arise at lymphatic valves and impede mesenteric lymph flow in response to tumor necrosis factor. Immunity. 2021 Dec 14;54(12):2795-2811.e9. doi: 10.1016/j.immuni.2021.10.003. Epub 2021 Nov 16. PMID: 34788601; PMCID: PMC8678349.
A formação exacerbada e desordenada de novos vasos linfáticos que margeiam a inflamação tecidual presente em doenças inflamatórias intestinais pode ser caracterizada como uma linfangite. Além disso, a formação de estruturas linfóides terciárias (ELT´s), como nódulos linfóides ou granulomas, contribui de forma significativa para processo de obstrução de capilares linfáticos, fator que reflete de maneira direta na migração de células imunológicas que atuam localmente. Dentro desse contexto, foi demonstrado em suínos e primatas não humanos, que a indução de um modelo experimental de obstrução de vasos linfáticos causa inflamação semelhante à doença de Crohn. De fato, a disfunção linfática prejudicando o “homing” de células imunológicas explica, pelo menos, parte dos mecanismos envolvidos na perda da integridade dos vasos linfáticos e tal fenômeno afeta diretamente a resposta imunológica, contribuindo para um fenótipo mais agressivo de doenças inflamatórias intestinais. Nesse sentido, Czepielewski e colaboradores investigaram se a comunicação intestino-linfonodos é alterada durante um modelo de inflamação intestinal e o impacto dessa alteração na formação de estruturas linfóides terciárias. A baixa expressão do fator de transcrição Prox1, importante para diferenciação e manutenção da integridade das válvulas linfáticas, em pacientes com quadro de estenose intestinal, foi um fator importante para que Czepielewski et at investigassem o funcionamento dos vasos e o desenvolvimento de ELT´s nesse contexto inflamatório crônico. Para isso, foi utilizado o modelo murino TNFΔARE, em que a super-expressão de TNF dirige uma inflamação crônica, afetando principalmente a região intestinal do íleo.
Inicialmente, foi demonstrado que os ELT´s, não somente são distribuídos em associação aos vasos linfáticos coletores (VLC´s), como também se desenvolvem a partir de um acúmulo de células imunes (MHC II+), seguido de uma linfangiogênese na região das válvulas linfáticas, caracterizada pelo brotamento de vasos atípicos e com subsequente remodelamento do epitélio linfático. A modificação das válvulas parece ser conduzida pelo TNF, visto que a administração da citocina em culturas de células endoteliais linfáticas (CEL´s) promove a redução da expressão de genes como Prox1, GATA2, Lyve1, VEGFR3, importantes para a diferenciação e manutenção da integridade dos vasos como um todo. Os ELT´s bem estabelecidos abrigam células B, macrófagos F4/80+ e células CD115+ e apresentam capilares linfáticos associados repletos de linfócitos. Diferente dos linfonodos, essas estruturas terciárias exibem uma cápsula descontínua que permite a comunicação com a cavidade peritoneal.
Em um contexto inflamatório crônico, células CD45+, como linfócitos B e T e células dendríticas, permanecem retidas ao mesentério, sendo escassas nos linfonodos drenantes da região intestinal do íleo, os mesentéricos (LNmes). Apenas células transferidas adotivamente por via intravenosa parecem alcançar esses linfonodos. Além disso, células T naive específicas para antígenos derivados de helicobacter spp, mostraram baixos índices de diferenciação em células T reguladoras, após infecção, sendo a maioria também retida no mesentério. Com isso, experimentos de migração in vivo utilizando fotoconversão demonstraram um claro acúmulo de células nos ELT´s, as quais não migram para os LNmes drenantes das regiões do ileo, jejuno e duodeno, sendo mantidas “presas” nessas estruturas e acumuladas na região mesentérica.
Posteriormente, ensaios de canulação e injeção de FITC-dextran, evidenciaram uma obstrução do fluxo linfático causada pelos TLO´s, cujos vasos aferentes apresentam alta pressão, que conduz ao vazamento de linfa para o mesentério e um fluxo retrógrado em direção ao íleo por meios de capilares adjacentes. O comprometimento do fluxo linfático interfere na comunicação entre o íleo e os linfonodos, impedindo o transporte de células e moléculas. A terapia com anticorpos contra TNF pode atuar na regressão dessas estruturas terciárias e restaurar o fluxo linfático. Porém devido ao remodelamento da região do folheto valvar, os ELT´s resistem a completa remissão, ressaltando a importância da administração precoce de anticorpos monoclonais para impedir o estabelecimento estrutural dos mesmos. Portanto, a presença de TLO´s em um contexto inflamatório crônico pode conduzir a uma piora no quadro clínico, visto que a perturbação e vazamento do fluxo compromete a resposta imunológica e talvez permita o acúmulo de moléculas como lípideos no tecido, mudando a perspectiva de tratamento de doenças inflamatórias intestinais, os quais devem buscar contribuir para regressão dos TLO´s e restauração do fluxo linfático.
Legenda: Linfangite e formação de estruturas linfóides terciárias no mesentério são características observadas na doença de Crohn. A Inflamação intestinal propicia o aumento da produção de TNF e a perda de integridade da válvula e formação estruturas linfóides terciárias. Tais fatores atuam na interrupção do fluxo e transporte linfático, resultando no comprometimento da migração de células imunes, fenômeno que influencia diretamente na gravidade da doença
Referências
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