Mutação genética pode explicar tumor da suprarrenal

Equipe Sonir

Equipe de pesquisadores da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP) da USP, liderados pelo professor Sonir Antonini, do departamento de Puericultura e Pediatria, conseguiu identificar problemas em vias de sinalização celular envolvidas no desencadeamento de uma doença que acomete 15 vezes mais crianças e adolescentes brasileiros que os do resto do mundo: o tumor da suprarrenal.

As glândulas suprarrenais (ou adrenais) estão localizadas próximas à parte superior dos rins. Elas são formadas por dois compartimentos: a medula, que secreta adrenalina e noradrenalina, e o córtex, que produz hormônios esteroides. Entre estes hormônios estão o cortisol e aldosterona, ambos imprescindíveis à vida. Além disso, durante a vida fetal e a partir da puberdade, o córtex suprarrenal secreta também hormônios androgênicos.

As pesquisas foram desenvolvidas no Laboratório de Endocrinologia Molecular do Hospital das Clínicas da FMRP (HCRP-FMRP) em parceria com a Professora Margaret de Castro. Além disso, esta linha de investigação também é desenvolvida em parceria  com o Professor Carlos A. Scrideli  da FMRP-USP, bem como com  especialistas do Centro Infantil Boldrini (Campinas-SP) e da Faculdade de Medicina de São Paulo da USP (FMUSP).

Estudando pacientes das três instituições – foram 62 crianças e 15 adultos, demonstraram que “anormalidades da via de sinalização celular Wnt/beta-catenina são muito importantes na gênese destes tumores em pacientes pediátricos”. Essa via de sinalização – a via Wnt/beta-catenina –, garante o pesquisador, “é uma via muito importante na maior parte das células do organismo e está envolvida no processo de formação de órgão e tecidos, bem como sua manutenção”.

Testando tecnologias antitumorais

Também é creditado à equipe ter demonstrado pela primeira vez na literatura científica internacional, em 2014, a importância de outra via importante no ambiente intracelular, a via Sonic Hedgehog (SHH), para as glândulas suprrarenais humanas. Segundo o professor Antonini, essa sinalização e sua consequente ativação são importantes no desenvolvimento normal das suprarrenais. Porém a maioria dos tumores suprarrenais estudados apresentava sinais de desregulação desta via. “Durante o desenvolvimento fetal e o pós-natal, a sinalização feita pela via SHH na suprarrenal parece ser fundamental para a diferenciação dos diversos tipos celulares que compõem a córtex da suprarrenal, cada um secretando um tipo de hormônio”.

Atualmente, a equipe estuda mecanismos celulares in vitro (no laboratório), testando substâncias e tecnologias que atuam nessas vias de sinalização e sejam capazes de reduzir o crescimento de células tumorais. Se forem confirmados os achados iniciais dos estudos, acredita Antonini, “a manipulação destas vias poderá ajudar a reduzir a secreção hormonal excessiva, encontrada na maioria dos tumores a ainda ajudar a eliminar células tumorais”.

Além do potencial de terapias que essas descobertas podem trazer, o grupo também busca novos defeitos genéticos responsáveis pelo desenvolvimento e progressão desses tumores. “O objetivo é avançar no entendimento desta doença importante no Brasil e melhorar a vida das crianças e adolescentes afetadas”, acrescenta o professor.

Mutação pode ter chegado ao Brasil por portugueses

O interesse pelo estudo dos tumores suprarrenais na FMRP e em alguns outros centros universitários brasileiros vem de longa data.

Nas décadas de 1960 e 1970, professores da FMRP-USP e da FM-USP já haviam publicado, em revistas científicas nacionais, os primeiros relatos clínicos da doença.

O professor Antonini afirma que crianças e adolescentes brasileiros têm de 10 a 15 vezes mais chance de desenvolver tumor nas glândulas suprarrenais em função de predisposição genética. Em 2001, estudos realizados por pesquisadores da Universidade Federal do Paraná (UFPR), em conjunto com o Hospital Saint Jude (TN, Estados Unidos) e pesquisadores da FM-USP, demonstraram que essa predisposição está ligada à presença de uma única mutação germinativa (herdada) no gene TP53.

Na FMRP, estes dados foram confirmados posteriormente, demonstrando que cerca de 75 a 90% das crianças e adolescentes brasileiros com este tumor apresentam essa mutação denominada P53 p.R337H. Em pacientes adultos, a frequência é de cerca de 30%.

Ainda, segundo o professor, esta mutação é frequente em indivíduos brasileiros, principalmente nas regiões Sul e Sudeste do país. Dados, de estudo prévio de outros grupos de pesquisas, apontam que essa mutação pode ter sido introduzida na região por um indivíduo de origem portuguesa que viajava na famosa rota de comércio dos tropeiros, ligando São Paulo ao Rio Grande do Sul.

No Paraná, cerca de “um entre 300 a 400 recém-nascidos nasce com essa mutação em heterozigose, isto é, herdaram o gene alterado de um dos pais, enquanto que a outra cópia do gene é normal. Entretanto, apenas uma minoria (2 a 3%) das crianças que nascem com esta mutação desenvolve tumor”. Essa “baixa penetrância da doença”, diz, pode ter sido a causa dessa mutação ter se disseminado pelo país. “Para que o tumor na suprarrenal ocorra é necessário que a cópia normal do gene também sofra alteração; isto ocorre no clone celular que inicia o tumor (mutação somática)”.

Comenta o professor que existe uma questão ainda a ser respondida pela ciência: se existem e quais são os fatores que determinam quais indivíduos carreadores da mutação no gene TP53 irão desenvolver o tumor.

Cirurgia ainda é única saída

Hoje, a cirurgia é o único tratamento efetivo para a doença, além de ser sempre o primeiro passo no tratamento. Quando a doença é detectada em estágios iniciais (estágios I e II), a chance do paciente estar vivo após cinco anos é de 70 a 95% em crianças e adolescentes. Em adultos, esta chance é significativamente menor. No entanto, nos estágios mais avançados (III e IV) ou quando a cirurgia não consegue exterminar completamente o tumor, os únicos tratamentos disponíveis – quimioterápicos – são tóxicos e pouco eficientes. Além disso, “este tumor não responde ao tratamento com radioterapia”.

Recentemente, o conjunto de pesquisas lideradas pelo professor Antonini foi vencedor da Nona Edição do Prêmio Saúde 2014 – Área de Saúde da Criança, conferido pela Editora Abril. Os vencedores das oito categorias, eleitos por júri técnico nacional entre os 427 trabalhos inscritos, foram anunciados em cerimônia realizada em São Paulo em novembro passado.

Importante saber. Detectar precocemente a doença aumenta a chance de cura e do tratamento não necessitar passar por fases dolorosas como a quimioterapia. A maioria dos casos em crianças é diagnosticada nos primeiros quatro a cinco anos de vida.

Os sinais que indicam que a criança pode sofrer de tumor da suprarrenal são de dois tipos: os mais comuns, em crianças pequenas, são puberdade precoce, incluindo surgimento de pelos pubianos, pelos e odor axilar, acne, hipertrofia muscular, voz grave (grossa), mudanças no comportamento (irritabilidade, agressividade) e desenvolvimento (crescimento) dos genitais (pênis ou clitóris).

Outras alterações que podem ocorrer, junto com o anterior ou isoladamente, incluem ganho excessivo de peso, levando a uma forma específica de obesidade (central); redução ou parada do crescimento (estatura); hipertensão arterial; estrias cutâneas avermelhadas; face arredondada e avermelhada, entre outros.

Em adultos, as manifestações são semelhantes. Entretanto, em muitos casos o tumor de suprarrenal é descoberto “acidentalmente”, durante a realização de ultrassonografia, tomografia computadorizada ou ressonância nuclear magnética do abdômen para investigação de outras doenças.

Mais informações: (16) 3602-2937; e-mail : antonini@fmrp.usp.br

Referência: Portal de Informações da USP / Ribeirão Preto – Por: Rita Stella

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